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高剂量叶酸补充的危险性,从“假性MTHFR”缺乏说起
发布日期:2020-10-29 来源: 作者: 点击:1016
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护航妇幼健康,叶酸有多重要

       叶酸也称为维生素B9,是一种人体必需的水溶性维生素,是胎儿生长发育不可缺少的营养素,存在于小到病毒细菌,大到人类的所有生命系统中。因最初是从菠菜中提取得到的,称为叶酸。叶酸除了可以预防神经管畸形、出生缺陷外,还可以减少自然流产的发生率,减轻妊娠反应,因此孕周期补充叶酸已经成为国内外妇幼保健领域的共识。

体内叶酸摄入过量时,未代谢叶酸产生潜在毒性作用

        叶酸吸收进入体内后,需要转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸(5-MTHF),进入甲基传递通路,通过同型半胱氨酸(Hcy)的重新甲基化过程间接为DNA和蛋白质甲基化提供甲基,并且使血液中的Hcy水平保持在较低水平。在这过程中,5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)发挥着核心作用,当编码该酶的基因存在突变导致酶活性下降,叶酸代谢速率严重受阻,当叶酸摄入量超过小肠和肝脏酶系统的还原能力的时候,未代谢叶酸(UMFA)便会经小肠或肝脏流进血液循环系统中,进而产生潜在的毒性作用。

叶酸补充多少,MTHFR基因告诉您

普通叶酸有很多不同规格,国内主要包含0.4mg和5mg两种,2017版《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》推荐常规剂量0.4mg~0.8mg,对于叶酸缺乏高危人群,比如MTHFR基因C677T变异患者,可进行个体化的补充,但对于伴随高同型半胱氨酸血症,可使用5mg的大剂量叶酸补充。

那么剂量从0.4mg5mg,增加10多倍,高剂量叶酸补充的安全性如何呢?

       2019年《SAGEOpen Medical Case Reports》报道一例补充5mg叶酸的41岁女性患者,非但没有降低Hcy水平,反而因叶酸补充不合理而导致“假性MTHFR”缺乏。这位患者经历了4次反复体外受精-胚胎移植失败,之后选用捐赠卵母细胞进行体外受精也遭遇失败,在等待第二次卵母细胞过程中,医院开始给补充高剂量叶酸(5mg/天),随后全面妇科检查发现同型半胱氨酸(Hcy)升高,并且持续升高(叶酸补充未停),后来停止补充叶酸,服用5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)四天后,Hcy水平迅速将至8.2umol/L。

造成该患者补充叶酸反而引发Hcy升高的原因有哪些?

叶酸代谢不良可能导致其高浓度蓄积,未代谢叶酸(UMFA)与活性叶酸(5-MTHF)竞争结合并转运到细胞中,导致“假MTHFR”缺乏症及Hcy水平升高。 UMFA过多抑制二氢叶酸还原酶活性,即酶促反应的底物抑制现象,从而限制活性叶酸的生成。叶酸循环也是体内一碳单位的重要来源,后者参与许多生化过程,比如精子形成。MTHFR将5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-亚甲基THF)还原为生成5-甲基THF,随后将5-甲基THF的甲基转移至高半胱氨酸导致蛋氨酸的产生。然后,蛋氨酸提供S-腺苷甲硫氨酸生产以及随后DNA甲基化所需的甲基。MTHFR基因变异导致叶酸循环障碍是男性不育的危险因素。

那么大剂量补充叶酸是否能够带来获益?

       来自加拿大McGill大学的科学家针对此问题进行研究,纳入30例特发性男性不育症患者,进行6个月高剂量叶酸补充,针对精子甲基化进行深入研究。结果发现1)补充叶酸可以增加患者血清和红细胞叶酸水平;2)高剂量叶酸不能改善精子质量,反而有下降的趋势;3)对精子DNA全基因组甲基化分析,发现高剂量叶酸补充后精子甲基化水平在下降,尤其对于MTHFR是基因突变型携带者(CT和TT型)。这篇研究发现大剂量叶酸补充导致精子表观基因组的改变,这种作用因MTHFR多态性而加剧,而实际上DNA低甲基化会导致生殖细胞无法正常分化为精母细胞,是男性不育的重要因素。

      叶酸是人体必需氨基酸,有很多重要的生理功能,参与血红蛋白的合成,参与DNA合成等,而人体不能自己合成叶酸的,只能从食物中获取,因此叶酸制剂开始逐步广泛应用于临床。然而“过犹不及,物极必反”,高剂量叶酸补充也会导致一定的危害,因此在补充叶酸时应个性化补充叶酸,避免叶酸的“大水漫灌”。



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